戦国時代を舞台にした、半妖・犬夜叉と女子中学生・かごめを中心とした一行が四魂の玉のかけらを探す旅に出る冒険活劇です。攻撃的な描写の多い作品ですが、ギャグの融合もあることからファン層も幅広いとされています。作中では時の流れも非常に明確で、最終回の後日談である特別編を含め、4年半の時間が経過しています。

戦国時代の日本、あらゆる願いを叶えるという宝玉・四魂の玉を巡り人間と妖怪の争いが続いていた。そんな中四魂の玉を守る巫女・桔梗は、半妖の少年・犬夜叉と出逢い、互いに惹かれ合っていった。しかし何者かの罠に嵌り互いを裏切ってしまい、桔梗は玉を奪った犬夜叉を最後の力で封印し力尽きる。 遺言により四魂の玉は桔梗の亡骸と共に燃やされ、この世から消え去った。そして500年後、由緒ある神社の娘・日暮かごめは15歳の誕生日に神社の祠にある古びた井戸から戦国時代へとタイムスリップしてしまう。そして犬夜叉と出逢うことになる。

若年ながら人間型を取る格の高い妖怪で、父親の仇である雷獣兄弟を犬夜叉が討ったことで仲間になりました。狐妖術の使い手で、ピンク色の気球のような珍妙な生き物に化けたり、幻術による錯覚を操ります。

珊瑚と一緒にいる猫又で、普段は可愛い子猫のような姿ですが、戦闘時には巨大化し、牙を持つ化け猫に変化します。珊瑚が子供を授かった後も、琥珀と共に妖怪退治の旅をしています。

鉄鶏（てっけい）は、火の国に君臨する鶏の妖怪で、竜骨精にも劣らぬ巨体と灼熱の炎を操りました。極めて理知的な妖怪であり、一目で奈落を半妖と見抜く眼力を持ち、さらに奈落の持ち城であった赤子の城を、奈落の妖怪が寄り付かないという理由から探り当てるなど高い洞察力を備えています。

妖怪の刀鍛冶で、外見はよぼよぼの老人の姿をしています。口から火を吹き、手にした金槌で地面から溶岩を出す能力を持ち、直接戦闘に関わることは少ないが、妖怪としてもそれなりの戦闘をこなすことが出来ます。

火の国の強豪である鳥の妖怪で、高い実力と気位を持つ高飛車な女性で、鉄鶏の眷属である吸血鳥を操る鳥使いとして知られています。相応の実力者ではあったものの、彼女自身が大妖怪と呼ばれるほどの力と名声までは備えていません。

人喰い沼に潜む毒蚊は、木を枯らしたりする程度のはずの毒蛟が突然凶暴になり、退治しようとした兵を骨にしてしまいます。

武器は長槍で、相手の能力を模倣し、自分も使うことができる複写の力を持ちます。弥勒の風穴を転写して襲い、互角の接近戦の後、最終戦で弥勒を倒すために風穴を自分で広げた上、長時間開き続けたことにより制御できなくなり、最期は自分の風穴に吸い込まれて消滅しました。

東国を拠点にしている水の妖怪で、「人喰い沼」とも呼ばれています。人喰い沼の噂を聞きつけた犬夜叉一行と交戦し、あらゆる攻撃を無力化して犬夜叉たちを追い詰めますが、通りすがりの殺生丸が放った未完成の冥道残月破によって一撃で倒されました。

冥王獣は、この世で最も硬い甲羅を持つ事で知られている、亀の妖怪です。冥王獣の甲羅はこの世で最も硬い鎧甲として名を馳せており、邪見はその鎧甲を斬れる者がいるとすれば殺生丸くらいとされています。彼の鎧甲はこの世のあらゆる物理攻撃を無力化する事ができ、その硬度はこの世で最も硬いとされていた宝仙鬼の金剛槍破をも、はるかに凌駕するほどです。

剛羅は、蓬莱島を支配している亀の妖怪で、大妖怪の一人に数えられています。四闘神の一角で、かつて、犬夜叉の父から滅すべき大敵とされていました。口から灼熱の炎を吐く他、甲羅にあいた無数の穴から砲撃のように火球を発射して攻撃します。

優しく、臆病な性格である琥珀は、珊瑚からは妖怪退治屋に向いてはいなかったと評されていましたが、琥珀は修行を怠らず、少なくとも雑魚妖怪を狩る程度の腕前に成長。奈落の謀略により洗脳され、父や退治屋の仲間達を手に掛けてしまい、自身も非業の最期を遂げますが、奈落が利用目的に四魂のかけらを入れたことにより蘇生、記憶を操作され忠実な手下と化しています。

50年前、一人で奈落と渡り合っていた法師で、最期の戦いの際に美女に変化した奈落に右手を貫かれ風穴の呪いを受けました。50年後に、孫の弥勒を含めた犬夜叉たちが総力戦で奈落を倒すために戦っているのに、法師とはいえ弥萢1人で奈落に立ち向かっています。

赤子は、奈落が分身として生み出した第六の妖怪で、奈落と同等の力と権力を有する、「奈落の落とし子」です。奈落の本質である「人間の心」の分身で、奈落の分身の中で最も格が高く、奈落一派においては奈落と共に頂点に君臨しています。奈落よりも邪悪とされる二人の妖怪の内の一人で、作者をして「もう一人の奈落」「奈落を超えて冷酷」と評するほどの力と知略を誇っているとされています。