栁澤貴彦は、シリーズにて、桜井家の長男である秀才・拓也役を演じています。五つ子の第1子として、幼少時代から正義感が強く、一家のまとめ役や常識人として描かれ、勉強が得意な秀才で、成績優秀なキャラクターとして家族の期待を背負う姿が人気を集めました。2013年に芸能界を引退し、現在は画家・現代アーティストとして東京を拠点に活動しているそうで、解剖図などをモチーフにしながらも、平面作品と陶作品を組み合わせて身体性を持つ空間を構成する独自の作風が高く評価されています。

五つ子の三代目問題児の桜井美穂役を演じた笹岡莉紗は、10代の頃はティーン雑誌のモデルや、女優、情報番組の出演など芸能界で活動していました。その後、アパレルブランド「ROSE BUD」のスタッフ・プレスを経て、現在は独立しファッションPRやインフルエンサーキャスティングの分野で活躍しています。

第1〜第6シリーズ（1999年〜2004年）で、五つ子の四男・桜井剛（たけし）役を演じた元子役の金澤翔太は、兄弟の中で最もやんちゃで、喧嘩っ早く、学校を飛び出して母親の桃子（森尾由美）をハラハラさせるエピソードも多く描かれました。そんな金澤翔太は、成人後は主に裏方やプロデューサー的な立ち位置で芸能・制作に関わっているそうです。

元子役の荒井千歩は、1999年から2004年にかけて放送された初代シリーズ（パート1〜6）において、五つ子のひとりである桜井紀香（紀香）役を演じました。おっとりしながらも芯の強いキャラクターを好演し、お茶の間の人気を集めました。現在は芸能界を引退しており、一般社会で活躍しているようです。

シリーズ初代の三男・桜井慎吾（さくらい しんご）役を演じたのが、元子役の中野勇士です。五つ子のなかで「初代問題児」とも言われるトラブルメーカーでした。よく泣き、よく笑う純粋な男の子で、シリーズが進むにつれてサッカーに熱中する少年へと成長していきました。子役引退後は表舞台から退き、一般企業に就職しています。

新穂えりかは、桜井家の次女（末っ子）である桜井美穂 役で、第1シリーズ（1999年）から第6シリーズ（2004年）まで出演しました。ちょっとわがままなところもある「おませ」な女の子で、玉の輿やモテることに命をかける虚栄心の強い一面もありつつ、実は家族想いな一面を持つ役どころを好演しました。現在は、芸能活動を休止していましたが、自身のブランド立ち上げなど多岐にわたって活動しています。

谷野欧太（たにの おうた）は、桜井家の長男・拓也（たくや）役を演じました。桜井家一の秀才で、正義感が強く、五つ子のまとめ役（リーダー）として両親からも信頼される常識人を演じました。谷野さんはその後もドラマ等に出演していましたが、現在は芸能界を引退し、映像関係の制作会社等で裏方として活動しているそうです。

岩本多代は、主人公・桜井桃子（森尾由美）の義理の母親（良介の母）である「桜井良枝（よしえ）」役として長年レギュラー出演し、時に厳しく、時に温かく桜井家を見守る、ドラマに欠かせない重要人物を好演しました。しかし2020年8月17日、虚血性心疾患（心不全）のため80歳で亡くなっています。

ドラマ『Dr.コトー診療所』の村長役などで知られるベテラン俳優の坂本長利は、シリーズにおいて、五つ子の一人である剛（ごう）がアルバイトをする左官の親方・西園寺俊太郎役として出演しました。毎日熱心に左官のアルバイトに励む剛に対し、仕事に対する厳しい姿勢や職人としての生き様を通じて多大な影響を与え、成長を促す重要な存在でした。しかし2024年3月20日、老衰のため94歳で亡くなっています。

亀山助清は、シリーズの第4作（『大好き!五つ子4』）にて、五つ子のひとりである「慎吾」の小学校時代の担任教師・後藤信夫 役として出演していました。俳優としてドラマに多数出演していたほか、特徴的な優しい声を活かし、くまのプーさんの声を担当するなど声優としても知られています。しかし2013年1月26日、悪性リンパ腫による肺炎のため58歳で亡くなられています。

タレントの見栄晴は、『大好き!五つ子』シリーズで、主人公・桜井良介の弟である桜井周平（さくらい しゅうへい）役を演じています。作中では頼りないけれど憎めないキャラクターとして、全11シリーズにわたってレギュラー出演し、作品に欠かせない存在となりました。そんな見栄晴は、2024年初めに「ステージ4の下咽頭（かいんとう）がん」であることを公表し、大きな衝撃を与えました。過酷な抗がん剤と放射線治療を実施。声帯を温存しつつ治療を乗り越え、現在は芸能活動に復帰し精力的に活動を続けています。